Через современный вход близ северной башни войдем на территорию монастыря. Прямо перед нами высится главное здание ансамбля — монументальный Спасский собор вологодского Спасо-Прилуцкого монастыря. Воздвигнут он в 1537-1542 годах взамен сгоревшего деревянного. Время сооружения здания было зафиксировано торжественной храмозданной надписью на каменной плите, вставленной в его стену возле входа, на паперти. Москва, заинтересованная в скорейшем окончании строительства собора, в 1541 году специальным указом от имени Ивана Грозного освобождает на пять лет монастырские вотчинные села и деревни от всяких податей, обеспечив тем самым необходимые средства на его достройку.
Огромное, чрезвычайно величественное здание Спасского собора царит над всем комплексом. Его могучий кубический объем с тремя апсидами поставлен на высокий подклет, окруженный галереей, и завершен торжественным пятиглавием. Фасады четко расчленены широкими пилястрами с простыми карнизами-полочками на три прясла, заканчивающиеся крупными килевидными закомарами — большой, сильно возвышающейся в середине и меньшего размера — по бокам.
Второй, дополнительный ярус закомар (по одной над каждым пряслом) и ряд кокошников создают переход к барабанам, увенчанным пологими куполами. Такое построение завершения образует постепенное нарастание масс к центру, сообщая всему собору необыкновенную динамичность. Пирамидальность композиции окончательно закрепляет пятиглавие: низко посаженные боковые главы еще четче выявляют сильно укрупненную, высоко поставленную центральную, основную главу.
Столичное происхождение подобного типа соборного храма бесспорно. Москва стремилась в это время утвердить на Севере свои архитектурные формы как общерусские, противопоставив их различным, в частности, новгородским, влияниям. Спасский собор — один из лучших и оригинальных образцов этого нового направления, ярко выразившего торжество и величие централизованного Русского государства.
Однако мастера, создававшие храм, добились неповторимого своеобразия облика здания. От московских сооружений первой половины XVI века его отличает лаконизм, скупость обработки фасадов: легкая удвоенная полочка-уступ на пилястрах, простой карниз, гладкие, лишенные декора плоскости стен, узкие оконные проемы без наличников, с сильными откосами.
Лишь верхние части барабанов глав украшены широкими поясами кирпичного декора, как бы противопоставленного строгости фасадов здания. Ряды бегунца, прямоугольных нишек и килевидных арочек на боковых барабанах дополнены на центральном поребриком и керамическими балясинами. Эти орнаментальные мотивы хорошо известны по многим памятникам XV-XVI веков Москвы и Пскова, хотя и несколько в иной комбинации.
Их особая интерпретация, уже отмеченная ранее в надвратном Вознесенском храме (которая встретится нам далее неоднократно не только в зданиях Прилук, но и Кириллова, Ферапонтова, Белозерска), заставляет говорить о местных художественных чертах в зодчестве Севера. В сочетании с сурово-лаконичной трактовкой фасадов они придают Спасскому собору особый колорит, который складывается на местной почве именно в данный период.
Собор с трех сторон (кроме восточной) окружает двухъярусная галерея с эффектными килевидными архивольтами над пролетами. В середине XVII века ее перестроили в обычную крытую паперть с примыкающей с севера к алтарю ризничной палатой (переделана в 1759 году). На паперть выходят перспективные порталы входных проемов, обрамленные колонками и с килевидным верхом.