«По тем вестям царь и великий князь приговорил с братьями и боярами, что идти ему в Серпухов да тут собраться с людьми»
Вторая половина XV столетия благодаря благоприятно сложившейся политической обстановке и умелым дипломатическим действиям Ивана III была для южных границ Московского государства относительно спокойной. Крымский хан Менгли-Гирей был союзником великого князя. Могущество Золотой Орды ослабевало, и она распадалась на самостоятельные татарские улусы. Борьба крымских татар с некогда всесильной Золотой Ордой была на руку московским князьям. Русскому правительству удалось нейтрализовать и Казанское ханство, выдвинув своего ставленника на ханский престол. Заботясь об обороне южных границ, московские князья жаловали в удел служилым татарским царевичам пограничные города. Серпухов несколько раз отдается в кормление выходцам из Орды, вассалам великого московского князя. В 1496 году Иван III пожаловал город свергнутому казанскому хану Махмут-Аминю.
Положение резко изменилось после 1507 года. С этого времени Крымское ханство становится постоянным и непримиримым врагом Русского государства: регулярно предпринимает как опустошительные, тщательно подготовленные походы, так и молниеносные набеги, представлявшие не меньшую опасность. Обычным путем крымских татар во время набегов на «крымскую украйну» была Муравская дорога, приводившая к Туле. Татарская конница редко штурмовала города. Блокировав или обойдя Тулу, войско крымских татар беспрепятственно доходило до Оки. Ока же являлась серьезным препятствием, преграждавшим путь в центральные уезды Руси. На берегах Оки Василий III и начал создавать мощную линию обороны, опирающуюся на окские города-крепости. Центром этой оборонительной системы был город Серпухов, стоящий на кратчайшей дороге из Москвы в Тулу. Кроме того, недалеко от Серпухова находился знаменитый Сенкин перевоз, через который татары чаще всего «лезни Оку».
К 1512 году относится первая «роспись» полков для обороны «крымской украйны», по которой воеводы с полками стояли и в Серпухове. Отныне все военные мероприятия русского правительства строятся с обязательным учетом обороны Берега. Так, готовя зимой 1514 года большой поход на Смоленск, Василий III «брату своему Дмитрию велел быть в Серпухове».
В 1521 году крымский хан Мухаммед-Гирей со стотысячным войском подошел к Оке между Каширой и Серпуховом. К этому месту подоспели стоявшие в Серпухове воеводы Юрий Замятин и Владимир Курбский с «большим» воеводой князем Дмитрием Вельским, но помешать переправе татар не смогли. Разорив в течение двух недель центральные уезды Руси, всего несколько верст не дойдя до Москвы, хан Мухаммед-Гирей, «услышав собрание великого князя, что неизложно хочет великий князь идти на них», повернул к Оке.
Василий III «послал к воеводам своим в Серпухов, к князю Дмитрию Вельскому и к князю Василию Шуйскому и ко князю Ивану Воротынскому, повелел им против царя идти. Они же не пошли». Цепь оборонительных сооружений по берегу Оки оказалась недостаточно прочной. Поэтому в дальнейшем Василий III лично возглавил войска на Берегу, «а с ним на Коломне и в Серпухове многие воеводы и сила великая всего Московского государства». За короткий срок удалось превратить окский рубеж в сплошную сложную систему обороны, оснащенную артиллерией. Благодаря этому крупное нашествие, предпринятое ханом Сагиб-Гиреем в 1541 году, было успешно отражено.
После присоединения в 1552 году Казанского ханства Иван IV уделил основное внимание борьбе с Крымом. Серпухов становится крупным стратегическим пунктом, который, как правило, назначается местом сбора и смотра войск. В 1556 году смотром и расстановкой полков ввиду предполагавшегося большого крымского похода руководил сам Иван IV, приехавший в июле в Серпухов. В этот год в Серпухове было особенно многолюдно: собирались выставляемые и снаряжаемые различными городами пищальники, возле пушек «большого наряда» толпились пушкари, по улицам города проходили отряды дворянской поместной конницы. Интересно отметить, что среди прочих воинов на общий смотр явился и предок великого поэта — Иван Никифорович Рожнов-Пушкин.